La construcción de la Iglesia de los Santos Mártires responde al programa de implantación de la religión cristiana que los Reyes Católicos realizan tras la anexión definitiva de la ciudad, el 19 de agosto de 1487, festividad del franciscano San Luis obispo de Tolosa. Igualmente, consuma el anhelo de los monarcas por restituir el culto a los jóvenes Mártires, Ciriaco y Paula, lapidados según la tradición tras la persecución de Diocleciano en el siglo IV y reconvertidos ahora en espejo y estandarte de adhesión inquebrantable al cristianismo, ideal por el que dieron su propia vida. Junto a las de El Sagrario-Santa María, Santiago y San Juan, las cuatro edificaciones van a englobar el conjunto parroquial más importante dentro de la antigua urbe musulmana, ocupando todas ellas solares dedicados anteriormente al culto islámico.
La historiografía tradicional fija la erección de la iglesia de los Mártires en 1490, si bien el comienzo de las obras no debió ser anterior a 1503, pues la diócesis no pudo hacer un uso restrictivo de los diezmos concedidos por la Corona hasta esa fecha para dedicarlos específicamente a las fábricas parroquiales. En 1505 adquiere rango parroquial a raíz del decreto de carácter general otorgado por el Arzobispo de Sevilla Diego de Deza, quien hacía uso de la potestad concedida por Inocencio VIII ya que, en esa época, la diócesis malagueña aún era sufragánea de la hispalense. Tales privilegios fueron confirmados por el obispo de Málaga, Diego Ramírez de Villaescusa de Haro, en 1510, por lo que en años sucesivos las instalaciones parroquiales comenzaron a cobrar forma.
Las referencias documentales nos indican que las obras de la primitiva iglesia de los Mártires se cubrieron en 1519, al contratarse la ejecución de una armadura de madera cubierta al exterior con tejado de teja a dos aguas. Aunque desconocemos el trazado en planta de la cabecera, el cuerpo de la iglesia se conserva en su estructura primigenia hoy día, recubierto bajo el enmascarado tratamiento barroco dieciochesco. De ello se colige que la extensión de su fábrica interior constituía una de las mayores en toda la diócesis, comparable incluso con las colegiatas de Antequera y Ronda. Así pues, una vez dotada la fábrica de todos los elementos constructivos básicos, el culto debió desarrollarse con habitual normalidad, aunque se siguiesen realizando obras de acrecentamiento y ornato.
Las referencias documentales advierten del mantenimiento de cultos eucarísticos desde fechas tempranas, no sólo en la parroquial de los Mártires sino en las de las otras tres collaciones y, por supuesto en la Iglesia Mayor, ya que estas prácticas piadosas se popularizaron como medio eficaz de superposición religiosa sobre la antigua sociedad islámica. Ello induce a pensar que la fundación de una corporación eucarística, o al menos, el comienzo de la adoración al Sacramento Eucarístico, pudo tener en la década de 1520 sus comienzos.
A partir de 1756 se llevó a cabo la reordenación y ampliación espacial del templo parroquial, siguiendo el planteamiento de Antonio Ramos, Maestro Mayor de la Catedral. Se construye una nueva cabecera y se edifican las naves laterales, atendiendo a un doble criterio monumental: de exaltación de la Eucaristía, como Sacramento Primordial de la Iglesia; y, por otro, como lugar de veneración de los Santos Mártires, Ciriaco y Paula. La solemne bendición y dedicación del renovado templo tuvo lugar el 17 de junio de 1777.
Del resultado final de las actuaciones llevadas a cabo se coligen dos importantes consecuencias: la unión en planta de un esquema basilical de tres naves con otro circular, conformado por la cabecera trilobulada, en la que se integran el crucero, presbiterio y capilla mayor. Esta simbología espacial evocativa se completaba con la disposición bajo la cúpula de un Tabernáculo que albergaría el Sagrario, rememorando a Cristo como Rex Martyrum, que por su Pasión, Muerte y Resurrección redime a la Humanidad de todos sus pecados y la hace partícipe de la vida eterna, convirtiéndose la magnitud del recinto en una monumental Capilla Sacramental.
La reducción de Hermandades llevada a cabo en tiempos de Carlos III, la rapiña del ejército francés durante las primeras décadas decimonónicas y, por último, los luctuosos sucesos previos al desarrollo de la Guerra Civil, condujeron a la pérdida de gran parte del programa iconográfico eucarístico, de la decoración de rocalla y de una serie de elementos necesarios para el mantenimiento del culto. Actualmente, el aspecto de la fábrica parroquial dista del planteamiento primitivo, manteniendo tan sólo la presencia de los jóvenes Mártires en el Camarín de la Capilla Mayor, representados por sendas esculturas ejecutadas entre 1689-1691 por Jerónimo Gómez Hermosilla para el Tabernáculo de la Catedral.